Preciso ver por aqui, depois apago

BIOENERGÉTICA/GLICÓLISE/CICLO DE KREBS

Conceitos de Bioenergética:

• Visão geral do metabolismo
• Quais são os princípios que determinam uma reação expontânea ou não?
• Quando uma reação libera ou consome energia?

Em toda célula, as rotas de quebra de compostos (catabólicas) ocorrem com liberação de energia. Se essa energia será ou não aproveitada pela célula, é outra questão. Pode ser aproveitada para as rotas anabólicas, pode ser aproveitada para manter temperatura corporal, ou para transformar energia cinética em outro tipo de energia.

• Parte da energia é dissipada, em todo e qualquer tipo de célula.

Nas grandes rotas CATABÓLICAS, vamos partir da quebra de carboidratos e proteínas e chegar, após a liberação de energia na forma química, na produção de pequenos compostos que serão eliminados nas suas rotas específicas (como CO2, água, e compostos nitrogenados).

Nas rotas ANABÓLICAS, a célula parte de pequenas moléculas (carboidratos, aminoácidos, ácidos graxos, bases nitrogenadas, e, numa sequência de reações com gasto de energia, produz novos compostos: proteínas, polissacarídeos, lipídeos, outros carboidratos, outras proteínas etc.).

Pra haver produção de compostos, algum composto foi quebrado, e forneceu energia necessária para síntese desse novo composto. Assim, posso quebrar ácidos graxos e aproveitar para a síntese proteica. São moedas de trocas (compostos químicos). O mais comum é o ATP, mas existem outros, por exemplo, coenzimas que doam hidrogênio para uma rota de síntese.

Esses compostos vão mover as rotas de síntese de novos compostos. O que denominamos metabolismo é exatamente o conjunto do catabolismo e, simultaneamente, anabolismo. Ocorrerão simultaneamente numa célula.

Quando quebramos carboidratos como amido, glicogênio, sacarose...Ou lipídeos, como triacilgliceróis...Ou fosfolipídeos...Ou ácidos graxos livres...Ou proteínas (por exemplo leucina/isoleucina), TODAS AS ROTAS DE QUEBRA (CATABÓLICAS) vão afunilar para um único composto final, chamado de ACETIL-COENZIMA-A, que é um composto pequeno com 2 carbonos na cadeia, e a coenzima A - uma vitamina hidrossolúvel. Uma vez que uma célula tenha acetilcoenzima-A produzida, ele é quimicamente idêntica, não interessando a origem dela. Se vem da quebra de carboidratos, lipídeos ou proteínas, sua estrutura é sempre igual. Os seus 2 carbonos é que vão mover a síntese de outros compostos na célula.

A partir da Coenzima A, a célula tem alguns caminhos possíveis:

• Mover o ciclo mitocondrial: CICLO DE KREBS – ele é o grande fornecedor de elétrons para a matriz. Ele gira, desde que tenha ACETIL-COA produzido na célula.
• Acetil CoA vai ser matéria prima para produzir novos lipídeos, novos ács. Graxos ou novos carboidratos. Posso quebrar amido, chegar a produção de Acetil-Coa. Daí os carbonos da Acetil CoA podem alimentar a síntese de ácidos graxos na célula.

Como todas as vias catabolicas (de quebra) afunilam tudo para produzir Acetil Coa, dizemos que o catabolismo é convergente: tudo converge para produzir Acetil Coa.

Já as rotas anabólicas (produção de carboidratos, lipídeos e proteínas) são rotas divergentes: a partir de Acetil CoA, enzimas diferentes vão levar a produção de compostos diferentes.

QUEBRA DE COMPOSTOS afunilam para a produção de acetilCoA: rotas convergentes.  CATABOLISMO

Rotas divergentes: Produção a partir de acetil coA, produtos diferentes serão produzidos.  ANABOLISMO.

METABOLISMO: conjunto de reações de quebra e produção de compostos no organismo. Catabólicas/Anabólicas. Em células diferentes ocorrerão reações catabólicas/anabólicas diferentes.

Existem, claro, aquelas rotas (metabolismo primário) que praticamente todas as células fazem. Mas existem rotas específicas, por exemplo, o anabolismo do colesterol (só o fígado tem a rota anabólica para produzir o colesterol, mas o músculo tem rotas catabólicas para quebrar o colesterol.)

Assim, temos o metabolismo primário (grandes rotas que mantém a vida da célula) e o metabolismo secundário (rotas específicas).

No geral, as reações catabólicas, de quebras de compostos, são EXERGÔNICAS ou EXOTÉRMICAS – ocorrem com liberação de energia. Lembrando que a energia pode ou não ser usada.

Já as reações anabólicas de produção de energia, são reações ENDERGÔNICAS ou ENDOTÉRMICAS – precisam de fornecimento de energia para produzir os produtos. Obviamente que quem alimenta uma reação endergônica é uma reação exergônica.

A somatória das suas reações nada mais é do que o que foi gasto em razão daquilo que foi produzido. Se para produzir uma determinada ligação peptídica, por exemplo, eu preciso de fornecer 1500 calorias, alguém terá que ser quebrado e fornecer, pelo menos, 1500 calorias. Esse fornecimento deve ser fornecido em uma ÚNICA ETAPA.

No organismo humano, a sobra não é desperdício. A sobra é o que mantém a temperatura corporal. Então a célula já é preparada para isso.

• Quando a variação de energia – o que produzi e gastei em uma reação - é 0, no geral essa reação é reversível, pois pode ir tanto para um lado quanto para o outro – RARIDADE NO METABOLISMO. Assim, essa reação seria ISOTÉRMICA.
• Quando uma reação ocorre com variação de energia menor que 0 (ocorreu e ainda liberou energia) essa reação é favorecida. Variação negativa.
• Quando uma reação ocorre com variação maior que 0, precisa de uma fonte externa de energia. Essa reação já é mais difícil de ocorrer.

Quando a variação de energia é menor que 0, a reação é muito favorecida. Número negativo indica o quanto sobrou de energia após a ocorrência da reação.

Quando for igual a zero: equilíbrio.

Maior que zero: precisa haver um fornecimento de energia.

Quando comemos, e estamos na fase absortiva, nós quebramos, por exemplo, glicose e produzimos lipídeos. (Na fase absortiva a rota de lipídeos ainda está parada). Assim, o metabolismo é excludente: ou estão sintetizando um produto, ou produzindo.

Todas as rotas metabólicas vão apresentar pelo menos uma reação que chamamos de marca-passo ou regulatória. É uma reação onde a enzima vai atuar como sensor bioquímico, sinalizando se vc precisa ou não do produto final da rota final metabólica.

• Por exemplo, a rota metabólica de quebra de glicose tem 17 reações. A primeira e a terceira são marca-passos. Se ocorrer a primeira, a segunda, e a terceira, essa reação vai disparar até o fim, até produzir ATP.

Pelo menos 1 enzima atua como esse sensor, se vc precisa ou não de ATP. Se não, a glicose vai ser desviada para a síntese de lipídeos.

Se essas enzimas regulatórias falharem, vai fazer a rota metabólica inteira. Muitas patologias são ligadas a essa falha: existe enzima, organismo produz enzima, mas ela perdeu a capacidade regulatória.

Rotas metabólicas catabólicas e anabólicas diferem em se produzir/quebrar glicose. Para produzir é uma rota, e para quebrar, outra rota.

ATP é um composto importante pq a maioria das células o usam como elo de ligação entre quebra de compostos e produção de compostos. É chamado de composto de ALTA ENERGIA. (Há compostos com SUPER ALTA ENERGIA, mas que poucas células usam). O ATP é universal.

Durante a quebra de compostos, o ATP produzido pode ser usado pra transporte ativo na célula, transporte osmótico, movimento de proteínas –contração, distensão muscular...

ATP: adenosina tri-fosfato: os grupos fosfato são nomeados como alfa, beta e gama. 4 cargas elétricas negativas (não entra e nem sai livremente da célula.)

Quando quebra o último fosfato libera MUITA energia  o ATP tem ALTA entropia – as ligações são tensas. Conforme diminui a entropia da molécula, diminui a quantidade de energia liberada.

Dependendo da concentração de sais na célula forma um complexo de ATP com alguns cátions.

ENERGIA PADRÃO DE QUEBRA: energia padrão, supondo que não há excesso de cátions. Mas isso varia em função de cada célula. Se lotar o ATP de cátions, eu acabo com a entropia dele.

A energia vai ficar mais negativa (vai perder mais energia) conforme o pH for mais baixo.

2 fatores que podem interferir, então: pH e concentração de cátions, principalmente o magnésio.

Quais são os compostos de SUPER ALTA ENERGIA (libera mais energia que o ATP, quando quebrado): fosfoenolpiruvato e 3-fosfoglicerol-fosfato  ambos tem fosfato, e portanto, tem carga elétrica negativa.

Compostos de BAIXA energia (menos que ATP): creatina tem carga positiva e negativa, mas é um zwitterion – carga total é zero. Fosfocreatina tem carga elétrica negativa. EU ABSORVO CREATINA, MAS NÃO ABSORVO FOSFOCREATINA!

Velocidade de renovação de ATP nas células é altíssima – alta entropia.

A célula deve procurar um estado de equilíbrio entre gasto e produção, que muda em fração de segundos.

A PARTIR DAQUI, ACOMPANHAR NA FOLHA QUE ELA ENTREGOU EM AULA!

Glicólise (quebrar glicose): da entrada de glicose até piruvato  tudo ocorre no citosol.

De piruvato pra baixo: na mitocôndria.

A glicose não é fácil de ser quebrada, pois é estável – baixa entropia. E composto estável demora demais para reagir.

• Na primeira reação, vai entrar 1 ATP, que vai fornecer o último fosfato pro carbono 6 da glicose, originando glicose-6-fosfato. Então essa primeira reação é de GASTO DE ATP, para aumentar a entropia da glicose, e para confinar a glicose na célula (por causa da entrada do fosfato) e não deixar que ela saia mais da célula.
• A glicose sofre ISOMERIA DE FUNÇÃO para frutose-6-fosfato (isomeria: reação reversível, pois não gerou nem decompôs compostos).
• Aí vai ocorrer a segunda reação com GASTO DE ATP: a frutose-6-fosfato vai receber 1 fosfato de uma segunda molécula de ATP, agora no carbono 1, gerando frutose-1,6-bifosfato.

(Ou seja, partimos de um carboidrato com 6 carbonos – glicose – e chegamos a outro carboidrato com 6 carbonos, porém instável, e com 2 FOSFATOS. E pra isso gastamos DOIS ATP).

• A partir daqui, ocorrerá uma REAÇÃO DE CLIVAGEM. A frutose-1,6-bifosfato tem 6 carbonos. Ao ser clivada, produzirá 2 diferentes tipos de carboidratos: gliceraldeído-3-fosfato e dihidroxi-cetona-fosfato, que tem, cada um, 3 carbonos na cadeia. Detalhe: eles são interconversíveis entre si, pois são isômeros de função.

Ou a dihidroxi-cetona-fosfato vai se converter em uma molécula de gliceraldeído-3-fosfato, ou o gliceraldeído-3-fosfato se converte na segunda molécula de dihidroxi-cetona-fosfato.

- O que determina um lado ou o outro é se você precisa ou não de ATP!

- Partindo do princípio que você não precisa de ATP, a sequência chega até aqui e não precisa continuar. O gliceraldeído-3-fosfato, por isomeria, origina duas dihidroxi-cetona-fosfato e essas duas vão alimentar a SÍNTESE DE LIPÍDEOS. (Ou seja, uma glicose alimenta duas vezes a síntese de lipídeos).

- Supondo que ATP seja necessário, acontece o inverso: a síntese de lipídeos não é alimentada. O gliceraldeído-3-fosfato seguirá sua rota, e dihidroxi-cetona-fosfato vai originar uma segunda molécula de gliceraldeído-3-fosfato.

• A partir do gliceraldeído-3-fosfato, ele vai sofrer uma REAÇÃO DE DESIDROGENAÇÃO (a enzima se chama desidrogenase, que carrega um par de H+ que não podem ficar livres no citosol. Para isso existe uma coenzima NAD que sai carregando um par de H+ para não haver acidose no citosol da célula. Produção de 3 ATP). A partir da reação de desidrogenação, ele se transforma em 1,3-bifosfoglicerato (apareceu um fosfato a mais! Esse fosfato é um fosfato inorgânico! Não é proveniente de quebra de ATP.) Nesse momento, temos um carboidrato com 3 carbonos na cadeia, e 2 fosfatos: um no carbono 1, e um no carbono 3.
• 1,3 – bifosfoglicerato origina 3-fosfoglicerato. Aonde foi parar o fosfato?? Foi produzido 1 ATP! Então, nessa reação vai entrar 1 ADP, captar um fosfato do carbono 1, e sair como ATP. Temos, aqui, o primeiro ponto de PRODUÇÃO DE ATP.
• Ocorrerá uma ISOMERIA DE FUNÇÃO de 3-fosfoglicerato para 2-fosfoglicerato.
• Ocorrerá outra ISOMERIA DE FUNÇÃO de 2-fosfoglicerato para fosfoenolpiruvato.
• Finalmente, de fosfoenolpiruvato para piruvato, ocorre OUTRA PRODUÇÃO DE ATP. Entra ADP, capta o fosfato, e sai ATP.

Ponto final de quebra de glicose no citosol! POR GLICOSE, são produzidos 4 ATP no Citosol (SALDO ANAERÓBICO). 2 são gastos.

• EXISTEM 2 PIRUVATOS POR GLICOSE -> não esquecer disso!

A primeira enzima que catalisa essa reação é chamada de hexoquinase. Ela é regulatória, mas não a mais importante. Quando há alta concentração de glicose-6-fosfato, inibe a hexoquinase como regulador negativo (enzima: modulação alostérica negativa).

A enzima mais importante é a fosfofrutoquinase. Essa é o marca passo mais importante. ATP É MODULADOR NEGATIVO. ADP É MODULADOR POSITIVO.

Se há muito ADP, a concentração de ATP esta baixa, então dispara a enzima hexoquinase (rever modulação de enzimas!).

• PIRUVATO ORIGINA OU ÁCIDO LÁCTICO OU ETANOL!

NA MEMBRANA MITOCONDRIAL:

• O piruvato tem 3 Carbonos. Como ele atravessará o sistema de dupla membrana mitocondrial? Primeiro vai ocorrer uma desidrogenação (coenzima NAD). Além disso, dos 3 Carbonos do piruvato, só entrarão 2. (Primeiro passo de eliminação de CO2).
• Entra na mitocôndria: Acetil CoA, 2Carbonos (o primeiro foi eliminado como CO2). Supondo que Coenzima A já tinha na mitocôndria!
• Supondo que na mitocôndria também já tinha Oxalacetato, que tem 4 Carbonos! O oxalacetato vai reagir com os 2 Carbonos do grupo Acetil, e dar ÁCIDO CÍTRICO, obviamente de 6 Carbonos.
• De ácido cítrico para isocítrico ocorreu ISOMERIA, já que não acrescentou nem diminuiu o número de Carbonos.
• Em seguida, ocorrerá uma nova desidrogenação (NAD operando novamente), e a saída de um novo CO2, originando o Ácido alfa-cetoglutárico (com 5 Carbonos)
• Novamente, ocorrerá outra desidrogenação, e saída de outro CO2, originando ácido succínico (com 4 Carbonos)
• Daí, ocorrerá a saída de um GTP (análogo a ATP – só muda a base nitrogenada de Adenina para Guanina).
• Ocorrerá outra desidrogenação, porém com outra coenzima: entrou FAD e saiu FADH2, originando Ácido Fumárico, com 4 Carbonos.
• De ácido fumárico, ocorre isomeria para ácido málico, também com 4 Carbonos.
• A última desidrogenação regenerou o Oxalacetato.

A CoA entrou no ciclo para aumentar a entropia! O que originou energia para a síntese de ácido cítrico foi a quebra da CoA.

POR GLICOSE, isso acontece duas vezes. (3 Carbonos em cada Piruvato  6 Carbonos da glicose).

Cada vez que a coenzima NAD lançar um par de hidrogênios na cadeia respiratória, vai render 3 ATP. Cada vez que a coenzima FAD lançar um par de hidrogênios na cadeia respiratória, vai render 2 ATP.

Portanto, por glicose, quantos ATP são produzidos desde o início??????? 40 (20 para cada gliceraldeído). Contando com os 2 gastos de ATP: saldo final AERÓBICO de 38.

Não adianta produzir alta concentração de Acetil CoA se houver baixa concentração de Oxalacetato. O Excesso de AcetilCoa origina corpos cetônicos, que vão causar acidose. É danoso ao organismo. Deve haver um equilíbrio!

Ela disse que gosta de cobrar inibição de enzimas pelos antibióticos: estudar isso!

Cadeia respiratória

Vai produzir ATP usando a energia dos elétrons do NADH e do FADH2.

Ocorre na membrana interna da mitocôndria, nas chamadas cristas mitocondriais. Na membrana interna tem-se o complexo I, a ubiquinona, o complexo III, o citocromo C, o complexo IV e a ATPsintase.

Formação de ATP por NADH: O NADH libera seu par de elétrons no complexo I e volta a ser NAD+. Como esses elétrons são ricos em energia, o complexo I usa essa energia dos elétrons para bombear 4 H+ no espaço entre a membrana externa e a interna.

Esse par de elétron vai ser atraído pelo O2. Ele passa de uma proteína a outra e ao chegar no complexo III ele volta a utilizar a energia para bombear mais 4 H+. No complexo IV ele só possui energia para bombear mais 2 H+ pro espaço intermembrana. O par de elétron então, encontra com o O2 e forma água. O O2 é o aceptor final de hidrogênio e elétrons.

Pra produzir ATP é necessário ADP e fosfato. Como a parte externa da membrana interna é mais positiva e a parte interna mais negativa, os íons H+ que foram bombeados irão voltar para a parte mais negativa da membrana. Um H+ vai entrar pra dentro da mitocôndria levando com ele um fosfato inorgânico. O H+ é atraído para o interior da membrana e leva com ele um fosfato. Além disso, outros 3 H+ retornam para a mitocôndria passando por dentro da ATPsintase e esta gira, e ao girar une um ATP ao fosfato inorgânico dando origem ao ATP.

A mitocôndria usa a energia dos elétrons para criar um acúmulo de H+ e a medida que esses H+ retornam, há a produção de ATP.

Elétrons ricos em energia, energia esta utilizada para bombear H+ depois os H+ atraídos pelo lado negativo retornam para dentro da mitocôndria por dentro da ATPsintase, e o movimento dos H+ dentro da ATPsintase faz com que ela gire e quando ela gira ela produz energia química na forma de ATP.

Cada NAD vai fornecer 3 ATP.

Formação de ATP a partir de FADH2: o FADH2 fornece seu par de elétrons ao complexo II pq ele tem menos energia, e esse par ao chegar no complexo III vai fonecer energia pra esse complexo bombear H+ pro espaço intermembrana e o complexo IV também usa essa energia para bombear H+. Esse par de elétron (maísa explicou como sendo 2 H+) é atraído pelo O2 e forma água.

A AULA COMEÇA AQUI:

O ionóforo lipossolúvel atravessa a membrana, capta próton e coloca dentro da matriz e para a síntese de ATP. Os prótons voltaram para dentro na matriz mitocondrial, então produziu água, mas não voltaram por dentro da ATPsintase. São eficientes como antibióticos contra bactérias aeróbicas, pq como para a produção de ATP, a célula vai morrer.

Esses ionóforos podem desacoplar as nossas mitocôndrias que provoca emagrecimento, porque como não há produção de ATP o organismo quebra carboidrato e depois lipídeo, provocando perde de tecido lipídico. Está ocorrendo transporte de elétrons, mas não tem acoplamento para a síntese de ATP = cadeia respiratória desacoplada.

Nitrofenol (DNP) lipossolúvel e capta prótons e libera na matriz = emagrecedor. A questão é: Por quanto tempo pode usar sem matar a célula?

Para a cadeira respiratória estar acoplada é necessário gradiente de prótons e prótons tem que voltar por dentro da ATPase. 1- Mecanismos para desacoplar cadeia respiratória: jogar H+ na matriz, quebrando o gradiente de concentração, mas a célula pode morrer por acidose. 2- Lotar a matriz mitocondrial de cátions, sem prótons (pra célula n morrer por acidose. Produtos que liberem grande concentração de potássio e cálcio, por exemplo, na matriz mitocondrial = iguala as cargas elétricas entre matriz e espaço intermembranas > gradiente de concentração quebrado. 3- Lotar o espaço intermembranas com ânions. Esses ânions vão reagir com os prótons que não vão mais retornar pela ATPase.

O essencial para produzir ATP na cadeira respiratória, são dois fatores: Transferência de prótons com liberação de energia e volta dos prótons pela ATPase que permite o uso dessa energia para trocar ADP por ATP. Se os prótons não voltarem, inviabiliza acoplar energia liberada por uma reação exotérmica com uma endotérmica.

Filhotes de mamíferos possuem a chamada gordura marrom que é rica em mitocôndrias desacopladas, as quais servem apenas para manter a temperatura corporal. Não há produção de energia. Animais que hibernam possuem isso.

Efeito colateral de tomar um antibiótico ionóforo para emagrecimento: muito calor. A energia vai se dissipar em forma de calor.

Inibir cadeira respiratória é inibir a redução do oxigênio (impede que oxigênio receba elétrons). Desacoplar cadeia respiratória impede síntese de ATP mas não a redução do oxigênio. Inibir cadeira respiratória leva a morte rápida. Desacoplar leva dias ou até meses para dependendo da adaptação do organismo a esse desacoplamento. Há risco ao desacoplar, porque pode começar a quebrar lipídeos rapidamente e a produção de corpos cetônicos, podendo levar a acidose e consequentemente a morte da célula.

Antibiótico Oligomicina: inibidor da ATPase, daí o nome FOF1ATPase (FO= sítio de ação da oligomicina). Não é um antibiótico de primeira escolha exatamente porque é um desacoplador. Causa o mesmo efeito dos ionóforos, com risco maior, pq como a ATPase está inibida, vai haver o acúmulo de H+ e pode haver morte por acidose.

ESQUEMA CADEIA RESPIRATÓRIA DA FOLHA: Um NAD vai pegar 2H+ (NADH2) e vai doar par de elétron para o complexo I = saída do primeiro ATP. Na hipótese de 2H+ serem doados para o FAD, indicando complexo II, sai segundo ATP. Tem citocromo C e outros citocromos que fazem parte do complexo IV e, finalmente, o complexo IV que tá como citocromo A, as frações prostéticas do complexo IV doando os elétrons para o O2 e os pares de hidrogênio formando água e antes do complexo IV há ATP saindo. A partir do NAD temos 3 ATPs e a partir do FAD temos 2 ATPs.

São reações exodérmicas que se acoplam com uma reação endotérmica. Onde há ATP acionou uma vez a ATPase, ( em NAD funciona 3 vezes e em FAD funciona 2 vezes).

Nós respiramos O2 cada meio O2 recebe par de elétrons para reagir com pares de hidrogênios e formar água. Isso não tem 100% de eficiência. Em torno de 5% de O2 recebe um elétron só e aí não forma água, ou seja, 95% de eficiência. Início de formação dos radicais livres que podem provocar lesões e levar a morte = semi redução do O2. Quanto mais acionada a cadeira respiratória, maior a quantidade de radicais livres, mais rápido o envelhecimento.

Apoptose: o primeiro sinal bioquímico de apoptose de uma célula é quando o citocromo C solta da mitocôndria e vai para o citosol = parada respiratória. Pq é o citocromo C que vai mandar elétron para o complexo IV o qual vai doar elétron para o O2.

Coq10: ubiquinona. Colocado em cosméticos. Aumenta a eficiência de transporte de elétrons o que teoricamente retarda o envelhecimento. NÃO FUNCIONA! N CHEGA ATÉ A MITOCONDRIA!

Ela começa uma revisão: Vimos glicólise, que é a quebra de glicose. Cada glicose origina dois ácidos pirúvicos, se for uma rota anaeróbica só serão produzidos 2 ATPS de saldo (produz 4 e gasta 2), se for uma rota aeróbica dos 3C de cada piruvato 2 entram no ciclo de Krebs, acionando 2 vezes o ciclo de Krebs, que irá produzir energia se os pares de elétrons forem lançados na cadeira respiratória, pra no final produzir água com gasto de oxigênio.

A glicólise existe para a produção rápida de energia. O salto é muito pequena pra essa “trabalheira toda” mas tem uma vantagem: reações acontecem em segundos. Não é muito vantajoso no ponto de vista calórico, mas é vantajoso no quesito rapidez.

Podemos quebrar com células em anaerobiose (produzindo 4 ATP, consumindo 2 e um saldo de 2) desvantagem: saldo pequeno. Vantagem: não aciona mitocôndria, é tudo no citosol = auto-suficiente. Aerobiose: gasta 2 ATPs, produz 40. Vantagem: saldo de 38, mas teve que acionar rotas metabólicas.

Os músculos gastam mais glicose em anaerobiose.

Glicogenólise: Quebra de glicogênio. É realizada quando precisa aumentar a taxa de glicose sanguínea, ocorre quebra do glicogênio hepático. É uma resposta à hipoglicemia e uma necessidade rápida: susto. Glicogênio do fígado é pra suprir órgãos extra hepáticos, glicogênio do músculo é para uso do próprio músculo.

A enzima que inicia a quebra do glicogênio: se há glicose suficiente, ela está inativa. Quando há necessidade ela é ativada e começa a quebrar o glicogênio. A glicose final do glicogênio que quebra ATP produz Glicose-1-fosfato que agr pode ter dois caminhos: se transformar em glicose-6-fosfato e cair dentro da rota metabólica. Isso o músculo faz. Se for o fígado, ele tem uma fosfatase que vai retirar esse fosfato e jogar glicose pura na corrente sanguínea. Musculo n faz isso pq ele n tem essa enzima e como a glicose-6-fosfato tem uma carga negativa, ela n consegue sair da célula para a corrente sanguínea. A diferença do matabolismo do músculo pro fígado é isso.

Cérebro e rins não precisam de insulina pra captar glicose: insulino independente. Mas a maioria dos outros órgãos, especialmente músculos e fígado dependem de insulina.

Alimento estimula células beta a liberarem insulina que age onde tem receptor e obriga a abertura de canais transportadores de glicose: glut. A glicose pode entrar nos músculos para ser quebrada; no fígado para ser estocada em forma de glicogênio ou em excesso nos adipócitos que vão transformar o esqueleto carbônico da glicose em ácidos graxos. O caminho será escolhido dependendo da necessidade do organismo.

Outros monossacarídeos entram na rota metabólica. Sofrem isomeria e entram na rota. Manose vira frutose-6-fosfato e galactose vira glicose-6-fosfato. Eles só serão quebrados se sofrerem isomeria para glicose ou frutose.

A glicólise possui dois pontos de regulação essenciais: a primeira reação catalisada pela hexoquinase e a terceira reação catalisada pela fosfofrutoquinase. Os moduladores dessas enzimas são ADP e ATP. ATP é modulador negativo. Se tem pouco ATP é pq tem muito ADP e AMP os quais são moduladores positivos. A fosfofrutoquinase pode sofrer modulação covalente e por hormônios. A insulina ativa enzima de quebra de glicose. Se o pâncreas liberou glucagon inativa enzima de quebra de glicose e ativa enzima de quebra de lipídio.

O piruvato tem 3C um se perde no caminho na forma de CO2, entra na mitocôndria um grupo acetil que se liga a coenzimaA que já estava dentro da mitocôndria. De cada 3C da glicólise, 2C entram na mitocôndria. Perdeu-se então 2 CO2.

O acetil coenzima A vai acionar o ciclo de Krebs. Esse ciclo é muito importante pq n tem nenhum gasto de energia. Tudo é vantajoso. Por volta produz 12 ATPs e é o grande fornecedor de pares de hidrogênio para a cadeira respiratória. A cadeira resp é acionada 4 vezes (3 vezes com NAD e 1 com FAD).

O acetil se liga ao oxilacetato e dá origem ao ácido cítrico. Se houver maior concentração de acetil que de oxilacetato, pode haver a produção de corpos cetônicos e levar a acidose. ELA REPETE O CICLO DE KREBS, o qual pode ser chamado de ciclo pq ele começa e termina com oxilacetato. Glicólise não pode ser chamada de ciclo.

A cadeia respiratória recebe pares de hidrogênio vindos da quebra de carboidratos, lipídios e de proteínas. A numeração dos complexos se explica pela ordem de afinidade com os elétrons. É uma sequência de oxirredução em que as proteínas tem grupos prostéticos com centro ferro-enxofre que transfere pares elétrons.

O complexo II não bombeira elétron para a membrana, pq ele só tem contato com a matriz mitocondrial.

Fosforilação oxidativa: síntese de ATP. Que só ocorre que forem fornecidas de uma vez 7300 cal para a enzima FOF1ATPase. Como essa enzima funciona: só funciona se os prótons voltar por dentro dela. E eles só voltam se houver um gradiente de prótons, tem que ter mais prótons no espaço Intermembranas que na matriz mitocondrial se n eles n voltam. É a energia dessa volta que permite o acoplamento para a síntese de ATP.

Energia liberada durante o transporte mitocondrial de elétrons

52,6 kcal/par de elétrons

recebido pelo O2

Energia aproveitada para a síntese de ATP

a partir do NADH+H+ : 21,9 kcal

a partir do FADH2: 14,6 kcal

Inibidores da cadeia respiratória Impedem a redução do O2

Rotenona: bloqueia o transporte de elétrons do NADH par a CoQ (ubiquinona)

Inibidor do complexo I

Antimicina A: bloqueia o transporte de elétrons da CoQ para o citocromo c

Inibidor do complexo III

Cianeto: bloqueia o transporte de elétrons da citocromo oxidase para O2

Inibidor do complexo IV

Desacopladores da cadeia respiratória Impedem a síntese de ATP

2,4 dinitrofenol (DNP)

permeabiliza a membrana mitocondrial carreando prótons

Ionóforos (valinomicina, gramicidina)

aumentam a permeabilidade mitocondrial a íons como K+, Na+, H+, determinando perda do gradiente necessário para a produção de ATP.

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AULA DIA 21/05

Existem 3 tipos de diabetes disgnosticadas clinicamente: TIPO 1 ou juvenil ou mellitus clássico. O principal problema é a falta de insulina. Ou as células beta deixaram de produzir insulina, ou estão produzindo muito pouco.

TIPO 2: é o mais ocorrente, normalmente ligado à obesidade e a alta ingestão de carboidratos. Insulino independente.

Obesidade, diabetes tipo 2 e hipertensão formam um triangulo da síndrome metabólica. Conjunto de agravantes patológicos que podem levar a morte.

Diabetes gestacional: se manisfesta em gestantes. Como a demanda de energia aumenta muito o pâncreas não consegue produzir insulina pra suprir a demanda do organismo. Se o pâncreas produz menos insulina que o necessário, ocorre hiperglicemia. No geral, se reveste no final da gestação. Ocorre o risco da mãe que teve diabetes gestacional desenvolver, mais tarde, diabetes do tipo 2.

Naqueles órgãos que são insulino dependentes: músculo, fígado e tecido adiposo. A captação de glicose é totalmente dependente de insulina. O aumento da taxa de glicemia sanguínea é o sinal para a célula beta liberar insulina, e essa liberação de insulina ela determina que a insulina banhe todos os órgãos pela corrente sanguínea e ela só vai se ligar onde houver receptor. Uma vez que ela se ligue ela vai disparar vários sinais bioquímicos que obrigará a abertura de um canal, chamado GLUT, que é um canal transportador de glicoses que se abre na membrana e permite a entrada de glicose.

Existem vários tipos de transportador GLUT, isso vai depender do tecido. Cada um possui capacidade diferente de se ligar à insulina. Os músculos é o tipo de GLUT que responde mais rápido à insulina. São então um grupo de proteínas transmembrana que denominados tipos 1,2,3,4,5,6,7, com eficiência diferente. Quanto mais liberação de insulina seu pâncreas faz, mais vai estimular a proteína trasmembrana que é o GLUT4. Se o pâncreas n liberar insulina, não há estímulo para as células musculares produzirem o GLUT4 e é isso o que chamados de estímulos colaboracionista. Quanto mais insulina, mais GLUT4 vai ser expresso, então mais glicose os órgãos insulino dependentes vão captar.

Órgãos insulino independente não tem receptor pra insulina e então n produz GLUTS. Então, a glicose entra com a ajuda de uma proteína transmembrana, a qual consegue se movimentar em função da concentração sanguínea de glicose. Com o aumento de glicose, ela entra na primeira região da proteína, essa região se fecha, a proteína se abre e libera a glicose no citosol. Caracteristica: não há gasto de energia. Como é insulino independente, o pâncreas pode liberar insulina, que as produções dessas proteínas não são estimuladas. Ocorre em hemácias, no cristalino, cérebro, nervos, SNC, rins, intestinos, vasos sanguíneos.

Células diferentes possui número de transportadores diferentes, e no geral é muito elevado. Independente da produção de insulina, o número de transportadores vai ser o mesmo. Quanto maior a glicemia sanguínea, maior o estímulo que essas proteínas vão ter para se abrir. Quanto maior a glicemia, maior a quantidade de glicose no citosol, muito diferente das células insulino dependentes. Isso pode levar à hemólise, a lesões renais e lesões de veias e artérias (associado à hipertensão) . Pq é uma entrada contra o gradiente de concentração. As células ficarão lotadas de glicose muito além da necessidade e aí começa o problema. Se há mais glicose que a hexoquinase consegue transformar em glicose-6-fosfato, e ainda sobra glicose acontece um desvio, uma aldose redutase vai transformar glicose em sorbitol = via do sorbitol ou polialcoois. O sorbitol é higroscópico (retém água) se aumenta a concentração de sorbitol, acontece edema e lise célular. O edema criado pelo sorbitol no cristalino dos olhos é o que leva a perda de visão dos diabéticos. O sorbitol causa edemas localizados.

Em concentrações normais de glicose, a hexoquinase é ativada e leva glicose para a rota metabólica. Em alta concentração de glicose, aciona a aldose redutase e há formação de sorbitol.

Quanto maior a glicemina nas células insulino independentes, maior a entrada de glicose nessas células. Ou seja, um individuo com glicemia muito alta tem maior risco de patologias.

A chave para as complicações ds diabéticos é a hiperglicemia. 1: aciona a via de aldose redutase. Produz sorbitol que causa edema dessas células. Existem alguns medicamentos que tentam diminuir essa captação de glicose, inibidores da via de aldose redutase. 2: produtos de glicação avançada começar a ocorrer: dentro da células há enzimas glicosidases que pegam proteínas e inserem carboidratos nesses proteínas = produção de glicoproteínas. Muito bem regulada pq é dependente de enzimas. Nos indivíduos com hiperglicemia, a concentração de glicose é muito alta, resultado: a glicose começa a se ligar em proteínas plasmáticas, ligação inespecífica = glicação avançada (só ocorre em caso de altas taxas de glicose). Glicose se ligando a proteínas que carregam fármacos, por exemplo, a glicose vai mudar a conformação dessa proteína e ela perde sua função. Nas células insulino independentes, essa glicose vai entrar e além de causar a síntese de sorbitol, causa a glicação avançada de proteínas intracelulares. Ex: hemácias. São insulino independentes, quando maior a glicemia, a glicose entra, glicose se liga à hemoglobina = baixa oxigenação de tecidos e, portanto, menor taxa de cicatrização. Muitos fármacos vão causar hemólise pq existe glicação de proteínas de hemácias.

AGEs: produtos de glicação avançada.

Imunoglobulinas de diabéticos glicadas: não funcionam bem, mudam conformação e não reconhecem mais o antígeno = sistema imunológico comprometido.

Esses produtos de glicação avançada vão disparar rotas metabólicas específicas, produzindo os radicais livres. Esses produtos são reconhecidos como corpos estranhos dispara um processo inflamatório.

Diabetes pode ser considerada uma síndrome: tem um fator inicial que dispara uma cascata de erros metabólicos.

Existem medicamentos que diminuem a glicação avançadas: competem com a glicose e não deixam ela ser absorvida.

Outros medicamentos são absorvidos e diminuem a síntese de sorbitol.

Um quadro de um coquetel de complicações bioquímicas: acionamento indevido de enzimas, mesmo que ela tenha alto KM pra glicose : aciona, pq o nível de glicose é muito alto e produz sorbitol. Produz produtos de glicação avançada intracelulares e plasmáticos o que dispara um processo inflamarório além de alterar a função de proteínas, dando origem aos radicais livres. Isso em conjunto altera rotas metabólicas que podem levar a alteração gênica.

Os produtos de glicação avançada vão ocorrer em proteínas extracelulares plasmáticas, proteínas intracelulares e esses produtos vão acionar inúmeras rotas metabólicas, agravando o processo inflamatório. Isso causa lesão dos epitélios de vasos e artérias e tornam esses vasos mais susceptíveis a ligação de lipídeos nas suas paredes podendo levar a obstrução de veias e artérias = arterosclerose.

Diabéticos não podem tomar antinflamatório esteroidais, pq eles aumentam a síntese hepática de glicose.

Galactosemia: Erro inato do metabolismo. A criança nasce galactosemica. O erro é devido a ausência ou baixa atividade de uma enzima galactose 1 fosfato. O individuo n metaboliza normalmente a galactose (monossacarídeo). Absrove mas n metaboliza normalmente. Há o acúmulo de galactose 1 fosfato ( pq não tem enzima para transformar galactose 1 fosfato em glicose) que vai transformar em metabólitos citotóxicos. Indivíduo possui danos cerebrais irreversíveis devido ao acúmulo de galactose 1 fosfato e sua transformação em metabólitos citotóxicos que causam morte de células do SNC = retardamento mental. Problemas hepáticos com icterícia (amarelado), fígado aumentado e danos renais. Não pode ingerir leite, pq ele tem lactose que é formado por glicose e galactose.

Intolerância à lactose: Deficiência da enzima lactase, ou seja, n metaboliza o dissacarídeo lactose. Causa diarreia e o dissacarídeo é liberado por via fecal. Duas estratégias de tratamento: ou a lactose é retirada da alimentação ou existem capsulas que possui enzima lactase e probióticos que são microorganismos para mudar a flora intestinal e conseguem produzir lactase. Pode ocorrer em qualquer momento da vida. Não pode ser chamada de alergia, uma vez que não há absorção. Processos alérgicos são completamente diferentes e causam coceira.

Intolerância hereditária à frutose: baixa incidência, difícil diagnóstico. Deficieência da enzima frutose 1 fosfato aldolase. A rota normal quando produzida frutose 1 6 difosfato, é ser clivado em duas trioses dihroxicetonafosfato e gliceraldeídofosfato. A aldolase que realiza clivagem, ou seja, a rota metabólica para e tem acúmulo de frutose 1 fosfato. Como tem muita frutose e esta tem mesma quantidade energética que glicose, o fígado não vai produzir glicose, índice de glicogênio altíssimo = indivíduo entra em hipoglicemia, pq o cérebro não utiliza frutose como fonte de energia.

BIOQUÍMICA DO ÁLCOOL

As células que metabolizam o etanol tem basicamente três sequencias de reações para oxidar o etanol. Uma sequencia que ocorre no citosol, parte do que está no citosol para na mitocôndria e tem duas organelas como lisossomo e peroxissomo que coseguem complexar etanol, mas só quando em alta concentração. Ou seja, rotas lisossomais e peroxisossomais só serão acionadas em alta concentração de etanol. Em baixa de concentração, só a rota metabólica que vai jogar o último produto na mitocôndria. Então, vários compartimentos da célula são capazes de metabolizar entanol, dependendo da dose de etanol. Basicamente são hepatócitos que fazem isso.

O etanol é absorvido na parte superior do intestino, muito pouco no estômago. Velocidade de absorção: inversamente proporcional ao bolo alimentar. Se essa parte do instestino estiver vazia a absorção do etanol é muito rápida, se houver bolo fecal por alimenação prévia, isso retarda a absorção.

Uma vez absorvido o etanol, a enzima aldodesidrogenase vai transformar esse etanol em acetaldeído, o qual permeia membrana da mitocôndria e numa rota mitocondrial se transforma em acetato, o qual dentro da mitocôndria de transforma em acetilcoA e vai gerar energia = calorias vazias do etanol. O excesso de acetilcoA vai produzir corpos cetônicos e alimentar a síntese de lipídios (depósito de gordura no fígado, o que antecede a cirrose hepática).

Em enxaqueca causada por etanol, quem causa dor de cabeça é seu metabólito. O acetaldeído em alta concentração ele n permeia a membrana da mitocôndria e vai pra corrente sanguínea e altera o SNC, causando enxaqueca forte.

Ingestão aguda de etanol pode levar a morte porque provoca excesso de corpos cetônicos = acidose metabólica. Corpos cetônicos sofrem isomeria para ácido.

Em doses maiores o etanol permeia lisossomos, os quais tem conjuntos de enzima chamadas citocromoP450 as quais fazem oxidação do etanol transformando em acetaldeído, mas com gasto de NADPH. Porém, entre os produtos dessas enzimas são liberados radicais livres que pode disparar processo inflamatório. Os radicais livres vao atacar células ao redor, danificá-las e inicia o processo inflamatório.

Nos peroxissomos a catalase também consegue biodegradar o etanol em altas doses, produzindo acetaldeído e água. Necessária a presença de peroxido de hidrogênio no peroxissomo.

Problema da ingestão aguda de etanol: existe uma alteração no SNC, em doses menores, o álcool consegue potenciar a ação de um neurotransmissor chamado GABA = acelera a excitação do SNC. Com aumento da dose, o etanol vai potencial a ação de outro neurotransmissor que são depressores do SNC = inibe o excitatório.

Efeitos crônicos: pode desenvolver tolerância, pq as enzimas de degradação do etanol sejam citosólicas ou microssomais ou as peroxisossomais elas aumentam a expressão conforme chegam mais substratos. Ou seja, a presença do substrato do etanol altera a transcrição e a tradução da parte do DNA que codifica pra essas enzimas. Enquanto quem não tem hábito, não tem grande expressão dessas enzimas.

A liberação de radicais livres danificando várias organelas principalmente as mitocôndrias que altera a síntese de ácidos graxos.

O acetaldeído dificulta o transporte de lipoproteínas, alimentando ainda a esteatose hepática (gordura no fígado).

Esteatose= efeito de médio prazo

Cirrose= efeito de longo prazo

LIPÍDEOS

“Lipídeos” é uma grande classe de compostos que não tem uma estrutura única que os define. (Se falamos em proteínas, estamos falando de uma sequência de aminoácidos. Se falamos de carboidratos, estamos falando de poli-hidroxialdeídos ou poli-hidroxicetonas...)

Já lipídeos tem uma diversidade muito grande de grupamentos funcionais. A única característica comum é que são TODOS INSOLÚVEIS EM ÁGUA, e SOLÚVEIS EM SOLVENTES ORGÂNICOS. Uns tem ácidos graxos, outros não. Uns tem estruturas esteroidais, outros não, etc.

Por isso adotamos uma classificação simples. Duas grandes classes de lipídeos: SAPONIFICÁVEIS E INSAPONIFICÁVEIS.

• LIPÍDEO SAPONIFICÁVEL: tem, pelo menos, 1 ácido graxo na estrutura química.
• LIPÍDEO INSAPONIFICÁVEL: não tem nenhum ácido graxo na estrutura.

Um ácido graxo, de forma geral, vai se apresentar como um par de carbonos na cadeia. É uma raridade ácido graxo com número ímpar de carbonos na cadeia.

Nos ácidos graxos saturados, quanto maior a cadeia carbônica, mais eles tendem a ser SÓLIDOS a temperatura ambiente. Conforme aumenta o número de carbonos na cadeia, aumenta calorias que vão render no metabolismo, e ele tende ao estados sólido. São os ácidos graxos saturados que predominam nos animais. (Bacon, bife de bovino: em temperatura ambiente ficam sólidos).

Nas nossas células há uma combinação de ácidos graxos saturados e insaturados, que determinam um ESTADO COLOIDAL.

• Membranas diferentes tem ácidos graxos diferentes.
• Conforme a célula envelhece, predomina o acúmulo de ácidos graxos saturados, então a membrana da célula começa a ficar rígida, o que prejudica os sistemas de transporte. É um dos motivos pelo qual a célula entra em apoptose  acúmulo de ácidos graxos saturados faz falir o sistema de transportes de membrana.
• Para ácidos graxos saturados, usamos um nome comum. Por exemplo, com 4 carbonos na cadeia: butílico (na IUPAC seria butanoico). Com 18 carbonos, esteárico ou octadenóico (IUPAC). Então, por motivos óbvios, usamos o nome comum ou genérico. Raramente o nome IUPAC.
• Para representar o ácido graxo saturado, usamos, por exemplo: 18:0 – que significa 18 carbonos e nenhuma instauração. Claro que, se ele é um ácido, ele tem uma carboxila ácida. O resto é carbono e hidrogênio.

Os ácidos graxos INSATURADOS, representados, por exemplo por: 18:2Δ9,12  18 Carbonos na cadeia, 2 insaturações nos carbonos 9 e 12, respectivamente. Claro que, se tem insaturação, os ácidos graxos podem se apresentar, ou na isomeria CIS, ou na isomeria TRANS.

• Predominam em lipídeos VEGETAIS. Basta lembrar que óleos vegetais são líquidos a temperatura ambiente. Quanto maior o número de insaturações, mais líquido vai ser. É daí que vem os poli-insaturados: ômegas 3, 6, 9.
• Se eu quero fazer ingestão de ácido graxo altamente calórico, teria que ser de CADEIA GRANDE e SATURADO.
• Pouco calórico: CADEIA PEQUENA e INSATURADO. É por isso que se diz que o azeite tem “bons lipídeos”
• Os ácidos graxos SATURADOS tem um alinhamento, isso tende a rigidez. Os INSATURADOS são mais fluidos, já que sua instauração pode estar na posição Cis ou Trans, o que confere um desalinhamento.

Na composição de membranas, há uma mistura desses ácidos graxos!

LIPÍDEOS SAPONIFICÁVEIS (pelo menos 1 ácido graxo):

• Os mais simples são os triacilgliceróis: triglicérides ou TAG.
• Fosfolipídeos: ocorrência característica em membranas
• Ceras
• Esfingolipídeos, que se subdividem em: •Esfingomielina (ocorre na bainha de mielina dos nervos) •Glicoesfingolipídeos neutros •Glicoesfingolipídeos ácidos

• Triglicérides ou Triacilglicerol ou TAG: tem 3 ácidos graxos (triacil) ligados ao álcool glicerol (2 ácidos graxos saturados e 1 insaturado): inteiro APOLAR – por isso estocamos.

- É esse o lipídeo predominante nos nossos adipócitos. Por isso nossa gordura é sólida a temperatura ambiente.

- São compostos muito estáveis, e por isso armazenamos. Lembrando que adipócitos não tem limites para armazenar triacilgliceróis! A membrana se expande e o adipócito aumenta de volume (são células extremamente plásticas!)

- Existe infiltração de triacilgliceróis nos órgãos, além do armazenamento nos adipócitos: fígado, baço, intestino, o que chamamos de GORDURA VISCERAL. Especialmente quando está em excesso, ele se infiltra na matriz extracelular dos órgãos. Isso é extremamente danoso.

- As placas de triacilgliceróis podem cair na corrente sanguínea, e flutuam no plasma sanguíneo, o que vai levar a aderir no epitélio de grandes artérias. Ou seja, lipídeo não foi feito para circular livre, e sim para estar junto a proteínas, para não causar obstrução. Se há excesso (mais do que proteínas), dá problema.

São rapidamente formados.

- Quebramos lipídeos na mitocôndria e sintetizamos no citosol. Pra quebrar lipídeos, deve ser obrigatoriamente metabolismo AERÓBICO. Mas para sintetizar, não necessariamente (por ser no citosol).

- Lembrar que colesterol é lipídeo de outra classe, mas os triacilgliceróis servem de matéria prima (substrato) para o fígado produzir colesterol. Então se tenho colesterol aumentado, além de reduzir a ingestão de colesterol, tenho obrigatoriamente, que reduzir a ingestão de triacilgliceróis. Quase 70% de colesterol que temos, é o que o FÍGADO PRODUZ. Só 30% é o que ingerimos. Por isso que, se há colesterol aumentado, talvez não adiante fazer uma dieta com 0 colesterol e lotada de triglicérides.

• Fosfolipídeos: Continua tendo o álcool glicerol, os 3 carbonos na cadeia, e 2 ácidos graxos (1 saturado e 1 insaturado), e 1 dos ácidos graxos do triacilglicerol é substituído por grupo fosfato com carga elétrica. Pode ter também outro grupamento com carga elétrica ligado. É, portanto, anfifílico.

- Diferente do triacilglicerol, o fosfolipídeo é anfifílico. Enquanto o triacilglicerol é apolar. POR ISSO ARMAZENAMOS TRIACILGLICEROL E NÃO ARMAZENAMOS FOSFOLIPÍDEOS, pois senão entraria água nos adipócitos.

-Algumas vezes, além do grupo fosfato, pode aparecer outro grupamento ligado a ele, sempre com carga elétrica (é necessário polarização/despolarização de membrana). Fosfolipídeos diferentes terão cabeças polares diferentes.

- Fosfolipídeo de membrana é sempre renovado. Sempre clivado por enzimas específicas: fosfolipases. Existem fosfolipases diferentes: A1 e A2 quebram os ácidos graxos. C quebra o fosfato. D quebra o que estiver ligado ao grupo fosfato.

- Quando existe um processo inflamatório numa célula, uma das respostas celulares é ativar fosfolipases de membrana. Principalmente a fosfolipase A2, que quebra e libera o ácido graxo para o citosol da célula. No citosol esse ác. graxo será metabolizado, sinalizando para a célula a presença de um corpo estranho (os ácidos graxos se tornam mediadores inflamatórios)! Aí as células vizinhas ajudam no combate ao corpo estranho. Forma-se a CASCATA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO.

- Há muitos antiiflamatórios que são inibidores de fosfolipases (aspirina, por exemplo)! já que acionar uma fosfolipase é o princípio do processo inflamatório. São antiinflamatórios não-esteroidais.

- Muitas pessoas erram ao tomar anti-inflamatório sem tomar antibiótico, já que a inflamação é justamente a defesa do organismo. Não se pode parar o processo inflamatório sem antes combater o microorganismo presente com os antibióticos.

- Se não se tratar de um processo infeccioso, é OK tomar anti-inflamatório.

• Esfingolipídeos: tem uma estrutura mais complexa. Não tem glicerol. Tem um álcool chamado de esfingosina. Tem pelo menos 1 ácido graxo (senão não seria saponificável), e o que diferenciará os 3 tipos é o grupamento que vai se pendurar ao terceiro carbono da esfingosina.

Por isso, são anfifílicos, e também são componentes de membrana.

-Se houver só um fosfato pendurado, isso é uma ESFINGOMIELINA. Basicamente ocorre na bainha de mielina. * Filme Óleo de Lorenzo: a criança não sintetiza esfingomielina. A bainha de mielina tem uma finíssima camada que vai se perdendo. Descobriram que a cura era ingerir azeite de oliva, que tem cadeia curta e saturada, o que acelera a síntese de esfingomielina.

-Se houver um único carboidrato pendurado, podendo ter carga elétrica ou não, GLICOESFINGOLIPÍDEO NEUTRO. Ocorre em membranas de diferentes células.

-Se houver uma cadeia grandes de carboidratos, tendo carga elétrica ou não, e mais um grupo ácido, é um GLICOESFINGOLIPÍDEO ÁCIDO. Ocorre em membranas de diferentes células.

• Ceras: União de álcool de cadeia muito grande com ácido graxo saturado de cadeia muito grande.

- A cera é sólida a temperatura ambiente porque as cadeia carbônicas são saturadas.

- Nós não temos enzimas para digerir cera. Produzimos como um lipídeo de defesa externa: audição, cabelo, pele.

LIPÍDEOS INSAPONIFICÁVEIS (terão outros grupos químicos, que não os ácidos graxos)

• Esteróides: é o grande grupo de lipídeos.
• Terpenóides: são lipídeos de origem vegetal. São necessários no nosso metabolismo, mas não produzimos.

• Esteróides: 4 anéis conjugados (3 com seis elementos na cadeia, e 1 com cinco). O que diferencia um esteroide do outro são grupos químicos que vão se pendurar nos anéis. Pra ser classificado com esteroide, essa conjugação de 4 anéis deve existir (ciclopentanoperhidropenantrene).

- O mais famoso é o colesterol. Tem 4 anéis e grupamentos alifáticos pendurados nos anéis que tem uma hidroxila.

• O colesterol é necessário a vida. É um lipídeo ANIMAL (não existem em vegetais – propaganda enganosa dos óleos). A síntese hepática é extremamente eficiente, a partir de ácidos graxos saturados numa velocidade grande. O fígado consegue ligar alguns ácidos graxos nos anéis do colesterol: ésteres de colesterol.
• O colesterol aparece em membranas celulares. Quanto mais colesterol, mais rígida a membrana. Os 4 anéis dão uma rigidez a estrutura.
• O colesterol aparece em lipoproteínas, armazenado em diferentes tecidos (é prioritariamente hepático).
• Colesterol exógeno (que eu como – carne bovina, carne de porco, pele de frango, camarão) e endógeno (que o fígado produz).
• Preciso de colesterol para sintetizar sais biliares. Sais biliares são derivados de colesterol: taurocolato, glicocolato...
• Preciso de colesterol para produção de hormônios sexuais (o colesterol é matéria-prima). Modelos anoréxicas não menstruam – tem tão pouco lipídeo, incluindo colesterol, que não produzem hormônios sexuais – estrógeno, estradiol, testosterona (Homens e mulheres produzem testosterona! O que difere é a quantidade).
• O colesterol produz hormônios corticoides, por exemplo, cortisol (hormônio do estresse).
• Anabolizantes: esteroide com grupamento químico diferente cujo sinal celular é acelerar síntese proteica. Acelera o anabolismo – síntese de proteínas. O problema é que o uso inadvertido dos esteroides anabolizantes causa impotência sexual, já que o anabolizante aumenta a quantidade de esteroides, e eles atuam como moduladores negativos das enzimas. A regulação enzimática pára a produção de testosterona.
• Vitamina D também é um esteroide produzido a partir do colesterol (forma precursora) e sob a incidência de ultravioleta na pele, é produzida a sua forma definitiva.
• Uso excessivo de protetor solar: carência de vitamina D (muitas mulheres).

• Terpenóides ou Isoprenóides: Lipídeos basicamente de origem vegetal. Nós não sintetizamos, não são essenciais ao metabolismo, mas estão associados a vários efeitos benéficos no organismo.

- Gengibireno: acelerador do metabolismo (termogênico – provoca vasoconstrição).

- Limoneno: óleo essencial do limão (cheiro do limão)

- Misceno: princípio ativo de muitos chás calmantes. (ex: camomila).

- Tem em comum o grupamento químico isopreno. São pequenos – cadeias pequenas, são óleos voláteis (cheiros).

- A vitamina D também tem grupo isoprenóide. Pode estar em qualquer das duas classes (esteroide ou isoprenóide)

- As 4 vitaminas lipossolúveis são lipídeos isopreonóides (A, D, E, K).

- A pró vitamina A (retinol) é transformada na forma ativa –vitamina A- no organismo.

- A vitamina A (ácido retinóico) é um composto teratogênico: causa má formação fetal. (O ácido retinóico tira manchas da pele, porque resseca. Induz proliferação celular. Se a gravida utiliza, causa problemas). O análogo sintético do ácido retinóico é o Roacutan.

- Vitamina K: ativa cascata de coagulação sanguínea. É essencial. Pacientes que vão fazer grandes cirurgias, costumam receber uma dose de vitamina K intramuscular horas antes da cirurgia, para prevenir hemorragia. A maior parte de vitamina K que nós temos é produzida pela flora intestinal, mas a maioria dos vegetais escuros também fornecem.

- Vitamina E: protege lipídeos de membrana, e por isso é chamada de vitamina ANTIOXIDANTE. Quase tudo que nós ingerimos de vitamina E é proveniente de sementes – amendoim, girassol, nozes, castanhas, soja.

- Todas essas vitaminas, obviamente, são lipossolúveis. Por isso estão classificadas como lipídeos.

- Varfarina: fármaco análogo a estrutura da vitamina K. É um antagonista da vitamina K. Se vitamina K acelera coagulação, a varfarina evita a formação de trombos. A maioria dos pacientes cardiopatas acima de 50 anos toma varfarina. Dentistas devem ficar alertas!!! Por ser um anticoagulante, o risco de hemorragia é grande! Quando a cirurgia é programada, esse medicamento deve ser retirado antes. E numa emergência, como faz?? A única solução é injetar vitamina K!

No geral, os lipídeos circulam carregados por lipoproteínas com essa função específica. A quantidade dessas lipoproteínas está codificada no seu DNA. O risco cardíaco está ligado a isso.

Há 4 tipos de lipoproteínas:

• Quilomícrons: (imagine uma bola de futebol. O couro é uma finíssima camada de proteínas que tem afinidade com água, e dentro está lotado de triacilglicerois). São grandes partículas que transportam as gorduras alimentares que são absorvidas no intestino delgado, especialmente TAG, para os músculos e outros tecidos. d<0,95. São lipoproteínas de densidade muito baixa. (Flutuam no plasma).

• VLDL: transporta TAG do intestino e fígado para os tecidos adiposo e muscular. Sintetizada pelo fígado, contem principalmente TAG (65%) nos seus centros lipídicos, com alguns colesteril ésteres (20%). d<1

• LDL: transportam do fígado para os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no sangue. São pequenas cadeias proteicas e densas o suficiente para se ligarem às membranas do endotélio. d~1. Densidade baixa. Podem obstruir.

• HDL: é responsável pelo transporte reverso do colesterol, ou seja, transporta o colesterol endógeno de volta para o fígado. O nível elevado de HDL está associado com baixos índices de doenças cardiovasculares. d>1,15. Densidade alta. 70% é proteína.

Excesso de triacilgliceróis (quilomícrons não dão conta. Servem de matéria prima para produção de colesterol), excesso de LDL, baixo HDL: risco alto de infarto. Pode formar placa de ateroma.

O quanto sintetizamos de LDL, HDL, VLDL, está ligado ao DNA, pois são proteínas. Existe genética para formação de placas de ateroma. Quando a luz for totalmente obstruída: infarto do órgão que deixa de receber O2.

• Estudar metabolismo de lipídeos.

AULA DO DIA 16/06: integração metabólica

Organismos vivos são capazes de responder a variações externas (determinadas pelo meio ambiente) e controle interno para suas próprias reações bioquímicas. Todo organismo responde a medicamentos, seja a efeitos benéficos ou maléficos. Responde a diferentes demandas energéticas, dependendo da idade do indivíduo e do estilo de vida do indivíduo. São capazes de controlar a morte de células que são consideradas velhas. Além disso respondemos a hormônios, a erros metabólicos (o organismo sempre tenta se adaptar) e ainda respondem a esquemas alimentares. Um organismo unicelular pode não ser patogênico, mas se por exemplo ele for colocado no nosso fígado, como a disponibilidade de nutrientes mudou, ele pode se tornar virulento. São então condições essenciais para a sobrevivência de qualquer organismo vivo.

Rotas opostas não operam simultaneamente, elas são excludentes. Se você tem glicose para ser quebrada, seu fígado não está produzindo glicose. Se você está sintetizando proteína, seu organismo não vai quebrar proteína. Ou seja, a demanda do organismo é uma via única.

Se você precisa produzir um composto, e tem substrato pra isso, então aciona as rotas anabólicas. Ou se precisa quebrar compostos, aciona rotas catabólicas.

Três compostos chaves do metabolismo: acetilcoA > 2C com coenzima A. Quebras de carboidratos, lipídios e proteínas, vão todos originar acetilcoA. Não interessa a origem dessa coenzima, a estrutura dela é única.

O piruvato é um composto chave especialmente para catabolismo de carboidratos pq ele é o último a ser produzido no citosol. O piruvato vai sofrer reações químicas que permitem a entrada de esqueleto carbônico na mitocôndria.

O ATP é uma moeda de troca no metabolismo que conecta rotas catabólicas com rotas anabólicas.

Rotas primárias do metabolismo: Todas as células fazem. Quebra e síntese de carboidratos. Quebramos glicose mas sintetizamos glicogênio a partir da glicose como estoque.

Lipídios e ácidos graxos: sintetizamos e ingerimos triacilgliceróis mas quando é necessário quebrar lipídios esses triacilgliceróis vão originar ácidos graxos isolados.

Proteínas e aminoácidos: sintetizamos os não essenciais e ingerimos outros, os essenciais. São usados para produzir proteínas, as quais podem ser quebradas ou para uma renovação metabólica normal ou como último recurso de fonte energética.

Para ganhar energia: primeiro quebra carboidratos, que não rende muito em energia mas é uma quebra muito rápida. Depois quebra lipídios que rende muito, mas demora, dando voltas na beta oxidação. Em última hipótese há a quebra de proteínas.

Conexão entre síntese e degradação de glicose: a quebra de glicogênio é feita quando há a necessidade. Se a célula quiser prender a glicose, ela precisa fosforilar a glicose (glicose-6-fosfato). Se houver excesso de glicose, o organismo vai estocar essa glicose em forma de glicogênio como reserva energética, quem faz isso é o fígado e músculo. Fígado para suprir a demanda de glicose extra hepática, músculo para uso próprio. O músculo ñ consegue retirar fosfato pra jogar na corrente sanguínea.

Todas as células conseguem fazer isso até a produção de piruvato. A passagem de glicose 6 fosfato para piruvato rende pouco ATP mas tem uma vantagem:?? Então, mesmo as células que não tem mitocôndria como as nossas hemácias elas são capazes de fazer essa quebra, mesmo que renda pouco ATP, ela só vai precisar ter maior aporte de glicose.

Se a célula vai atuar a partir de metabolismo aeróbico, a partir do piruvato só tem um caminho: o piruvato vai atravessar a membrana mitocondrial como grupamento acetil, se juntando com coenzima A que já estava na matriz mitocondrial. AcetilcoA vai fazer girar o ciclo de Krebs com uma condição: na mitocondria tem oxalacetato. O que chega de acetilcoA é incorporado no ciclo de Krebs cada volta faz render 12 ATPs se na mitocôndria tiver oxalacetato. O ciclo de Krebs vai se iniciar com oxalacetato reagindo com grupamento acetil e ele termina com a regeneração do oxalacetato. N existe a incorporação de carbono, o que existe é a produção de 12 ATPs por volta na dependência da cadeia respiratória (matriz mitocondrial). Todos os idrogenios coletados no ciclo de Krebs através das desidrogenases NAD e FAD que saem como NADH + H+ e FADH2 são lançadas na cadeira resp. Tranporte de elétrons até a produção de oxigênio e a energia liberada é a fosforilação oxidativa que é a produção de ATP. A hipótese de um excesso de acetilcoA origina corpos cetônicos.

O fígado é capaz de fazer a reação de sintetizar glicose = síntese de glicose novo (gliconeogenese) que n é uma simples reversão da quebra de glicose. O piruvato e a acetilcoA que servem como substrato pra isso. Lactato e alanina também. Ácido graxo n pode ser substrato para a síntese de glicose.

A quebra de lipídeo é feita quando a necessidade energética é maior do que a realizada pela quebra de carboidratos ou n há carboidrato para ser quebrado. Então a célula vai começar a quebrar triacilgliceróis, ácidos graxos vão entrar na beta oxidação originando acetilcoA que vai acionar o ciclo de Krebs. Se houver muita quebra de lipídio, os ácidos graxos vão originar mais acetilcoA do que a mitocôndria tem de oxalacetato, originando corpos cetônicos que tomam isomeria para ácidos e o organismo entra em acidose. Em última hipótese a célula quebra proteínas como fonte energética, liberando aminoácidos e os grupos nitrogenados da quebra de aminoácidos vão ao ciclo da ureia.O fígado produz a ureia e os rins eliminam os compostos nitrogenados na forma de ureia. Excesso desses grupos nitrogenados (quebrando mais aminoácidos do que os rins são capazes de eliminar a ureia) , esses compostos sofrem desvio para a produção de ácido úrico que humanos não eliminam, daí o risco do acúmulo de ácido úrico na forma de sódio.

A quebra do esqueleto carbônico dos aminoácidos vai depender de qual aminoácido está sendo quebrado, que originam oxalacetato (girando o ciclo de Krebs dnv) , ou acetilcoA ou piruvato.

Esqueleto carbônico de aminoácido serve para o fígado sintetizar glicose: aminoácidos glicogênicos. Os que dão origem a acetilcoA (excesso = corpos cetônicos) são chamados aminoácidos cetogênicos.

Somos capazes de sintetizar ácidos graxos a partir do excesso de esqueleto carbônico proveniente de carboidratos.

Metabolismo absortivo: ELA PRATICAMENTE LÊ A FOLHA DE METABOLISMO. Sinalizador insulina (hormônio de abundância) .

Alguém pergunta alguma coisa e ela começa: a ureia é sintetizada no fígado mas é extremamente tóxica então ela n pode ser transportada livre. E na degradação dessas proteínas aquelas que tem grupo M com ferro, se tranforma em bileverdina e bilirrubina, a qual tem vantagem metabólica de transportar o ferro de modo que não cause toxicidade, pq ela é hidrossolúvel e pode ser eliminada via urinária. Mas se houver excesso ela se deposita na pele.

AQUI ELA EXPLICA O SLIDE 6: A INSULINA SINALIZANDO SE HÁ EXCESSO DE GLICOSE, TEM MUITA GLICOSE 6 FOSFATO, PODE ACIONAR GLICOGENESE E PIRUVATO. SE A CÉLULA ESTIVER TRABALHANDO EM METABOLISMO AERÓBICO ACIONA O CICLO DE KREBS. SE O ACETILCOA ESTIVER EM EXCESSO VAI ALIMENTAR SINTESE DE ÁCIDOS GRAXOS OU PRODUZIR CORPOS CETÔNICOS. SE TEM GLICOSE COMO FONTE ENERGÉTICA TEM ENERGIA SUFICIENTE PARA PRODUZIR OS AMINOÁCIDOS NÃO ESSENCIAIS E PRODUZIR PROTEÍNAS (DEMANDA MUITO GASTO ENERGÉTICO = QUEBRAR MUITA GLICOSE). A INSULINA ESTIMULA A GLICÓLISE PRA ESTIMULAR A QUEBRA DE GLICOSE. ESTIMULA A SÍNTESE DO GLICOGÊNIO. TEM ENERGIA SUFICIENTE PRA SINTETIZAR AMINOÁCIDOS, LIPÍDEOS E PROTEINAS. INIBE SÍNTESE DE GLICOSE NOVA, DEGRADAÇÃO DO GLICOGENIO, DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS E ÁCIDOS GRAXOS. A INSULINA SINALIZA PARA ATIVAR ALGUMAS VIAS E INIBIR AS VIAS CONTRÁRIAS.

No fim, quando eu tenho descarga de insulina, o sinal da minha célula é ter abundancia de ATP e de NADH 2H+. Botar o ciclo de Krebs para alimentar a cadeia respiratória.

Então, terei baixa concentração de ADP, e baixa concentração de AMP e NAD. Ou seja, os compostos que significam abundancia de energia estarão em alta concentração. Os que indicam carência de energia estarão em baixa. É uma sinalização coordenada do hormônio insulina.

E o glucagon? (olhar na tabela o metabolismo de jejum).

O fígado, quebrando glicogênio, glicogenólise em altíssima atividade para uso na corrente sanguínea. (está sintetizando glicose nova – gliconeogenese).

Nesse momento, na glicólise, a seta estaria para baixo ou para cima? Para baixo! No jejum não da para quebrar glicose. Jajá ele vai quebrar lipídeos.

Os músculos estarão com baixíssima captação de glicose. Estão utilizando ácidos graxos e corpos cetonicos.

O tecido adiposo não consegue captar glicose. Estará fazendo lipólise acentuada. Vai começar a liberar ácidos graxos no sangue para os diferentes órgãos captarem como fonte de energia.

O fígado estará quebrando lipídeos pela Beta-oxidação em alta velocidade, então a cetogenese estará aumentada.

Metabolismo de Aminoácidos: Estou quebrando aminoácidos pro meu fígado utilizar para a gliconeogenese – síntese de glicose nova. Os músculos estarão em alta proteólise. Hormonio que sinaliza para isso: GLUCAGON.

Na hipótese de liberação de GLUCAGON, fígado e músculo começam a quebrar glicogênio. (O fígado para distribuir pra todo mundo, e músculo para uso próprio). A glicose vai originar glicose-6-fosfato, piruvato, e acetilCoA (pouco, já que só tenho como disponível a glicose que o fígado está distribuindo). Então o que eu quero? Quero triacilglicerol, que vai originar ácidos graxos e aí sim eles originarão ACETILCOA, que, em excesso, vamos dnovo para os corpos cetonicos.

Ao mesmo tempo, se não tenho glicose, começo a quebrar proteínas, cujos aminoácidos podem originar oxalacetato-acetilCoA, e um aumento de uréia. (De manhã – jejum- o teor de ureia é muito maior. No estado absortivo a concentração de uréia está baixa.) Todas as secreções corporais variam a concentração ao longo do dia.

O que o glucagon faz? Inibe quebra de glicose, então inibe glicólise. Ele inibe síntese do glicogênio, síntese de aminoácidos e de lipídeos. E aciona outras fontes energéticas: estimula produção de glicose nova – gliconeogenese, estimula degradação do glicogênio, degradação proteica, e degradação de ácidos graxos.

Nessa situação, a concentração de ATP e NADH H+ na célula estão baixas, porque falta glicose. Há muito ADP, AMP e NAD.

Adrenalina ou Epinifrina: o sinal da adrenalina no nosso organismo é sinal de perigo. Ele desencadeia quebra imediata de glicogênio para suprir os órgãos extra-hepáticos com glicose. A diferença do glucagon é que a resposta da adrenalina tem que ser uma resposta rápida! O glucagon tem um sinal a longo prazo, pq também aciona quebra lipídeos (que é mais lenta).

Lipídeos e proteínas não são alvos da adrenalina!

A função é quebrar glicogênio para jogar na corrente sanguínea e suprir a demanda especialmente dos músculos para resposta imediata. Tanto que a primeira sensação que temos é de taquicardia. A quebra de glicose no miocárdio nesse momento é imensa.

Glucagon e Adrenalina quebram glicoses por motivos diferentes!

CÉREBRO: consome 20% do Oxigênio. São células lotadas de mitocôndrias. Seus combustíveis são, majoritariamente glicose, e um pouco de corpos cetonicos. (LIPÍDEOS NÃO!)

MÚSCULOS: combustíveis são glicose, ácidos graxos, lipídeos e um pouco de corpos cetônicos. Num individuo homem de 70kg, há 15kg de tecido adiposo. É muita coisa. Dá pra manter a vida por 90 dias, teoricamente. Morre-se antes por causa da produção de corpos cetonicos – cetoacidose.

CORAÇÃO: intenso metabolismo aeróbico, mais que nos outros músculos. Quase metade do citosol do miocárdio é ocupado por mitocôndrias.

FÍGADO: grande lata de lixo! Órgão central do metabolismo, capaz de manter fontes calóricas em circulação pela quebra do glicogênio. É um tamponante da glicose sanguínea: glicose buffer.

2 Ciclos Importantes: CICLO DE CORI: quando meu músculo entra em anaerobiose - quebra glicose e joga lactato na corrente sanguínea. E o fígado, a partir do lactato, produz glicose nova: gliconeogênese ativada.

CICLO DA GLICOSE ALANINA: o músculo quebra proteínas, joga alanina na corrente sanguínea, o fígado capta a alanina e a utiliza como substrato, novamente, para produzir glicose e a distribuir na corrente sanguínea.

Esses ciclos são conexões essenciais entre metabolismo muscular e hepático, visando suprir o fígado com substrato para produção de glicose.

• Órgãos diferentes tem regulação metabólica diferentes, pois tem funções diferentes. Tem velocidades de metabolismo diferentes. Órgãos diferentes tem diferentes demandas metabólicas, e por isso tem isoformas diferentes de enzimas que respondem a hormônios diferentes.
• A intenção disso tudo é manter a homeostasia bioquímica – equilíbrio em vida.
• Quando quebrar a homostasia bioquímica do organismo, significa que vamos morrer.

Ok? Foi um prazer... kkk